Experimentelle Kardiologie: Vorläuferzellen im akuten Myokardinfarkt, Gerinnungsaktivierung und Entzündung
Leiterin: Prof. Dr. Ilka Ott

Hintergrund

Der akute Myokardinfarkt, der auf einem akuten thrombotischen Verschluss eines Koronargefäßes beruht, stellt einer der führenden Todesursachen in den Industrieländern dar.
Zusätzlich zur lokalen Gerinnungsaktivierung am arteriosklerotischen Plaque begünstigen systemische Faktoren, die zu einer gesteigerten prokoagulatorischen Aktivität führen, thrombotische Komplikationen. Ziel der Arbeitsgruppe ist es, ursächliche Mechanismen der systemische Entzündungsreaktion und Gerinnungsaktivierung zu analysieren, um neue Therapieansätze zu identifizieren.
Obwohl Revaskularisierungsmaßnahmen bei einem großen Teil der Patienten erfolgreich durchgeführt werden, stellt die aus dem "Remodeling" resultierende Herzinsuffizienz nach akutem Myokardinfarkt eine Ursache für die Morbidität und Mortalität der Patienten dar. Proangiogenetische und proinflammatorische Mediatoren, sowie zirkulierende Vorläuferzellen steigern die myokardiale Gefäßneubildung und verbessern dadurch die linksventrikuläre Funktion. Weiteres Ziel der Arbeitsgruppe ist es, die Mechanismen der Mobilisation von Vorläuferzellen zu untersuchen, sowie Strategien zur Expansion und therapeutischer Applikation zu entwickeln.
Im Labor etabliert sind biochemische (Western Blot, in vitro Kinasen Assays, Immunoassay) molekular- und zellbiologische Techniken (Durchflusszytometrie, Klonierung, RNA-, DNA-Präparationen, quantitative RT-PCR, Genexpressionsanalysen, liposomale und retrovirale Transfektionen, Migrations-, Proliferations- und Angiogeneseassays, Immunfluoreszenz, Immunhistochemie) sowie Myokardinfarkt- und Neointimamodelle in Ratte und Maus.

Projekte

Vorläuferzellen im akuten Myokardinfarkt
Gerinnungsaktivierung und Entzündung

Leiterin
Prof. Dr. Ilka Ott
Tel. 089 1218 3515
FAX 089 1218 4003
ott@dhm.mhn.de

Mitarbeiter
Dr. med. Birgit Steppich (steppich@dhm.mhn.de)
Martina Knödler, Tierärztin
Birgit Campbell, MTA (campbell@dhm.mhn.de)
Christina Bauer, MTA (bauerc@dhm.mhn.de)

Doktoranden:
Katharina Doss, Tierärztin (doss@dhm.mhn.de)
Maren Schürmann, Tierärztin
Gabi Busch, medizinische Doktorandin
Nicola Wisniowski, medizinische Doktorandin
Jan Kühle, medizinischer Doktorand (kuehle@dhm.mhn.de)
Jan Kaufmann, medizinischer Doktorand (kaufmannj@dhm.mhn.de)
Dominik Sepp, medizinischer Doktorand (sepp@dhm.mhn.de)
Katharina Kunert, medizinische Doktorandin (kunert@dhm.mhn.de)

Projekte

Vorläuferzellen im akuten Myokardinfarkt

1. Mobilisation von Vorläuferzellen bei myokardialer Ischämie

Neben der Revaskularisation mittels interventioneller Techniken stellt die Steigerung der Gefäßneubildung einen vielversprechenden therapeutischen Ansatz dar, die Durchblutung bei vaskulärer Insuffizienz zu verbessern. Ischämie verstärkt die Expression angiogener Wachstumsfaktoren, wie vaskulärem endothelialem Wachstumsfaktor (VEGF), und deren Rezeptoren und steigert dadurch kompensatorisch die Angiogenese. Risikofaktoren wie Diabetes, Hypercholesterinämie und Alter dagegen verringern die endogene VEGF Expression und könnten dadurch Neovaskularisationsprozesse beeinflussen. Die Unfähigkeit dieser Risikopatienten, die Zytokinexpression als Antwort auf myokardiale Ischämie zu regulieren, könnte durch therapeutische Substitution behandelt werden. Zusätzlich zur Zytokinfreisetzung sind residente Endothelzellen und zirkulierende endotheliale Vorläuferzellen entscheidend an der Gefäßneubildung beteiligt. Die Bedeutung der kardialen Ischämie auf die Freisetzung angiogenetischer Faktoren, wie vaskulären endothelialen Wachstumsfaktor (VEGF) oder Interleukin-8, und die Mobilisation von endothelialen Vorläuferzellen bei Patienten mit koronarer Herzerkankung sind bisher unklar.
In diesem Projekt wird der Einfluß einer kardialen Ischämie bei Patienten mit unterschiedlichen Ausprägungen einer koronaren Herzerkrankungen auf die Freisetzung proinflammatorischer und proangiogenetischer Mediatoren und Mobilisation von endothelialen Vorläuferzellen untersucht. Im akuten Koronarsyndrom wird das Ausmaß der kardialen Ischämie durch szintigraphische Untersuchung definiert und deren Einfluß auf Zellmobilisation oder Zytokin- und Chemokinfreisetzung analysiert. Die Charakterisierung der Mobilisation von Stammzellen und Progenitorzellen bei Patienten mit koronarer Herzerkankung stellt die Grundlage für eine therapeutische Angiogenese mit angiogenetischen Mediatoren oder Vorläuferzellen dar.

2. Therapie vaskulärer Erkrankungen mit genetisch modifizierten Endothelvorläuferzellen

Neuesten Untersuchungen zufolge werden zirkulierende Endothelvorläuferzellen (EPC) in die Gefäßwand integriert und tragen dort zur Gefäßneubildung in ischämischen Geweben bei. Das Forschungsvorhaben untersucht, inwieweit eine therapeutische Applikation genetisch veränderter EPC zur Steigerung der Angiogenese im Myokardinfarkt und zur Inhibierung der Neointimahyperplasie nach Ballonverletzung beiträgt. Hierzu werden Methoden entwickelt, die eine in-vitro- Expansion von EPC erlauben und deren angioblastische Ausdifferenzierung fördern. In einem weiteren Schritt soll die lentivirale Transduktion von humanen peripheren Blutstammzellen optimiert werden.
Im folgenden wird in einem Infarktmodell an thymuslosen Nacktratten die Wirkung von EPC, die proangionetische Faktoren, wie den Wachstumsfaktor "Placenta-derived Growth Factor" überexprimieren, auf Infarktgröße, Gefäßdichte und linksventrikuläre Funktion analysiert und mit den Effekten von untransfizierten EPCs verglichen. In einem "Carotis-injury"-Modell wird weiterhin untersucht, inwieweit eine Neointimahyperplasie durch optimierte exogene Reendothelialiserung nach Integration von EPCs reduziert werden kann (Abbildung 1). Ferner werden transfizierte EPCs implantiert, die den pluripotenten Entzündungsinhibitor IL-1-Rezeptorantagonist überexprimieren, und deren Wirkung auf die Neointimahyperplasie und Reendothelialisierung wird mit direktem Gentransfer verglichen.

Abbildung 1: Reendothelialisierung durch
Applikation von EPC im "carotis injruy" Modell.
Färbung mit anti-humanem CD31.

Gerinnungsaktivierung und Entzündung

1. Proinflammatorische und prokoagulatorische Veränderungen im akuten Koronarsyndrom

Eine gesteigerte Thrombozytenaktivierung bei Patienten mit akutem Koronarsyndrom bewirkt eine vermehrte Thrombozyten- Leukozyten- Adhäsion (Ott et al. 1996, Neumann et al. 1999). Durch die Interaktion von P-Selectin mit P-Selectin Glycoprotein Ligand-1 wird eine Leukozytenaktivierung und eine Freisetzung proinflammatorischer Zytokine induziert (Ott et al. 1996, Neumann et al. 1997a). Ein weiterer Mechanismus, über den Interleukin-6 gebildet wird und der eine systemischen Entzündungsreaktion verstärkt, ist die Aktivierung Proteasen-aktivierter Rezeptoren (PAR) durch die Gerinnungsfaktoren (F) VIIa und FXa (Ott et al. 2001, 2003). Das Ausmaß der dadurch induzierte Entzündungsreaktion hat einen entscheidenden Einfluß auf den klinischen Verlauf: Patienten mit erhöhtem C-reaktivem Protein besitzen ein erhöhtes Risiko, einen Myokardinfarkt zu erleiden.
Als Konsequenz der Aktivierung von Leukozyten und Endothelzellen sowie der Zytokinfreisetzung wird neben der im akuten Myokardinfarkt beobachteten systemischen Entzündungsreaktion eine erhöhte prokoagulatorische Aktivität zirkulierender Leukozyten induziert (Ott et al. 1998). Ursache für die gesteigerte prokoagulatorische Aktivität ist die Expression von Gewebsthromboplastin (Tissue Factor TF) auf Monozyten. Da die TF Expression mit einer Thrombinbildung in vivo assoziiert ist, wäre dies eine Ursache für thrombotische Komplikationen nach akutem Myokardinfarkt (Ott et al. 2001a).

2. Migration durch Gerinnungsaktivierung

Nach Gefäßwandverletzung durch perkutane transluminale koronare Angioplastie (PTCA) kommt es lokal zu einer Gerinnungsaktivierung mit Stimulation von Gefäßwandzellen. Dadurch werden Entzündungsprozesse ausgelöst, die zur Restenoseentwicklung beitragen. Die Bindung von FVIIa an TF beeinflußt, neben einer Aktivierung des Gerinnungssystems, intrazelluläre Signaltransduktionskaskaden (Ott et al. 1998, Ruf et al. 2000). An kultivierten glatten Muskelzellen werden Migration, Proliferation, Promotoraktivierung und differentielle Genexpression in Gegenwart von FVIIa untersucht. Der Vergleich von primär stenotischen mit restenotischen Gefäßen erlaubt einen Rückschluß auf die Bedeutung der gefundenen Mechanismen bei der Restenoseentwicklung. Eine therapeutische Hemmung könnte zell- und gerinnungsaktivierende Mechanismen in einem Therapieansatz synergistisch beeinflussen und so die Grundlage für eine neue Strategie zur Prophylaxe der Restenosebildung bieten.

Abbildung 2: Erhöhte Migrationsrate von J82 Tumorzellen gegen FVIIa (B)
Im Vergleich zu serumfreien Medium (A) in einem Boydenkammer Assay.

3. Bedeutung Tissue Factor - vermittelter Signaltransduktion "in vivo"

Die Bindung des Gerinnungsfaktors VIIa (FVIIa) an Gewebsthromboplastin oder auch Tissue Factor (TF) auf der Zelloberfläche induziert die Aktivierung von Faktor X zu Faktor Xa und schließlich im Verlauf der Gerinnungskaskade eine Thrombinbildung. FVIIa spielt als physiologischer Ligand von TF bei der proteolytischen Funktion eine entscheidende Rolle. Zusätzlich zur Gerinnungsaktivierung beeinflußt die TF Expression Angiogenese, Vaskulogenese und Tumormetastasierung. Eine Funktion von TF besteht darin FVIIa auf der Zelloberfläche zu binden, allosterisch zu aktivieren und dadurch die Aktivierung von Protease-aktivierenden Rezeptoren zu ermöglichen. Unabhängig von der proteolytischen Aktivierung und in Abhängigkeit von der zytoplasmatischen Domäne steigert TF Zellmigrationsprozesse. Zugrundeliegende Mechanismen sind eine Aktivierung der Mitogen-aktivierten Protein Kinase p38 und der GTPase Rac sowie eine Interaktion der zytoplasmatischen Domäne mit dem Aktin-bindenden Protein-280 (Ott et al. 1998). In knock-out Mäusen resultierte die Inaktivierung des TF Gens in vivo in Entwicklungsdefekten, insbesondere der Vaskulogenese der Mäuseembryonen und führt zum frühen Tod in utero. Wird in diesen TF knock-out Mäusen eine Mutante von TF, die keine zytoplasmatische Domäne besitzt, überexprimiert, überleben die Tiere und zeigen einen normalen Phänotyp. Für die Embryonalentwicklung ist deshalb vor allem die hämostatische Funktion von TF entscheidend. Unter bestimmten pathophysiologischen Bedingungen könnte jedoch die zytoplasmatische Domäne von TF und dadurch vermittelte Signaltransduktionsmechanismen eine entscheidende Bedeutung besitzen. In den Untersuchungen wird die Rolle von TF-vermittelten Signaltransduktionsprozessen in vivo zu untersuchen. Dazu sollen Angiogenese, Neointimabildung (Abbildung 3) und Wundheilungsprozesse bei der Maus, die TF ohne zytoplasmatische Domäne exprimieren, untersucht und mit dem Wildtyp verglichen werden. Dadurch soll die Bedeutung der zytoplasmatischen Domäne von TF im Vergleich zur Gerinnungsaktivierung durch die extrazelluläre Domäne von TF analysiert werden.

Endothelzellen und Monozyten bilden den endogenen Kunitz-Typ Tissue Factor Pathway Inhibitor (TFPI), der die TF Aktivität durch Komplexbildung von TF-FVIIa-FXa-TFPI und folgender Translokation in Caveolae hemmt. Im Gegensatz zu exogen hinzugefügtem TFPI, der von den Zellen abgebaut wird, erscheint endogener TFPI nach der Komplexbildung mit TF-FVIIa-FXa wieder auf der Zelloberfläche (Ott et al. 2000). Diese reversible Hemmung der TF Aktivität wird durch Glykosyl Phosphatidyinositol (GPI)-verankerten TFPI vermittelt. Wir entwickelten ein Konstrukt für GPI-verankerten TFPI mittels der GPI-Verankerungssequenz von Decay accelerating factor (Ott et al. 2000).  Die Überexpression von GPI-verankertem TFPI steigert die Oberflächenexpression von TFPI auf der Zelloberfläche und hemmt dadurch die TF Aktivität in ECV304 Zellen. Nach Überexpression von Wildtyp TFPI beobachtet man keine Wirkung auf die TF Aktivität, da nur die Sekretion von TFPI erhöht wird. Diese Ergebnisse zeigen, daß durch die spezifische GPI-Verankerung von TFPI auf der Zelloberfäche eine effizientere Hemmung der TF Aktivität im Vergleich zu Wildtyp TFPI oder exogen zugeführtem TFPI erreicht wird. Da gereinigte, GPI-verankerte Proteine in die Zellembran reinkorporiert werden, wäre die Applikation von isoliertem GPI-TFPI ein neues, spezifisches Therapieprinzip zur Inhibition von TF-induzierter Gerinnungsaktivierung.
Inwieweit dieser Regulationsmechansimus von Bedeutung in vivo ist, zeigten wir bei Patienten im akuten Myokardinfarkt, bei denen eine TF Expression auf zirkulierenden Monozyten zu beobachten war (Ott et al. 2001). Proinflammatorische Mediatoren, wie Interleukin-6 oder C-reaktives Protein, die im akutem Myokardinfarkt freigesetzt werden und eine Rolle bei der Induktion von TF auf zirkulierenden Monozyten spielen, scheinen keinen Einfluß auf die TFPI Expression zu besitzen. Nicht nur unter Zellkulturbedingungen, sondern auch auf isolierten Monozyten, die TF exprimieren ist die Translokation des quartenären Komplexes in glykosphingolipidreichen Mikrodomämen ein Mechanismus zur Hemmung der TF Aktivität (Ott, et al., 2001). Fällt diese inhibierende Wirkung von endogenem TFPI weg beobachtet man eine gesteigerte prokoagulatorische Aktivität. Endogener, GPI-verankerter TFPI limitiert also die Gerinngungskaktivierung durch TF durch Translokation in "Caveolae" (Endothelzellen) oder "Rafts" (Monozyten). Exogen hinzugefügter TFPI bindet an Syndekan 4 und LRP in phospholipidreichen Mikrodomänen und Glypikane in glykosphingolipid-reichen Mikrodomänen. Dabei handelt es sich um Bindungsstellen mit geringer Affinität, so daß eine Hemmung der TF Aktivität nur bei unphysiologisch hohen Konzentrationen von TFPI zu beobachten war. Ein weiterer Unterschied zum endogenen TFPI ist die Degradierung von exogenem TFPI nach Bindung an LRP und Endozytose. Die Regulation der TF Aktivität durch endogenen TFPI ist von klinischer Bedeutung, da dieser durch Medikamente beeinflußt wird. Heparin induziert zwar eine Freisetzung von TFPI aus mikrovaskulären Endothelzellen, was eine Steigerung der TFPI Plasmakonzentrationen bewirkt, beeinflußt aber nicht endogenen GPI-verankerten TFPI auf Monozyten oder Endothelzellen. Dagegen konkurriert Heparin mit anderen Inhibitoren des Gerinnungssystems wie Antithrombin III um die Proteoglykan Bindungsstellen in den phospholipidreichen Mikrodomänen, was die Bedeutung der Hemmung durch endogenen TFPI noch steigert.
Eine Limitation der systemischen Thrombolyse im akuten Myokardinfarkt, liegt in der frühen Reokklusion. Der zugrundeliegende prothrombotische Zustand nach Thrombolyse beruht auf einer gesteigerten Thrombinbildung, die auch als "Thrombinparadox" bezeichnet wird. Als Ursache werden eine Thrombozytenaktivierung und eine Aktivierung von Gerinnungsfaktoren diskutiert. Wir zeigten nach Thrombolyse eine Degradierung von endogenem TFPI durch Plasmin in vivo und in vitro (Ott et al. 2002). Als Resultat ist einerseits die Plasmakonzentration von TFPI und andererseits TFPI auf zirkulierenden Monozyten erniedrigt, eine Bedeutung für eine gesteigerte prokoagulatorische Aktivität auf zirkulierende Monozyten wäre jedoch später zu erwarten (Ott et al. 2001).
Zirkulierende, prokoagulatorische Mikropartikel dagegen sind sofort nach Reperfusion durch Thrombolyse oder Stenting mit Abxicimab erhöht. Endogener TFPI hemmt die TF Aktivität dieser Mikropartikel nach Stentimplantation, nicht aber nach Thrombolyse. Diese Hemmung fällt nach Degradierung von TFPI durch Plasmin nach Thrombolyse weg. Da die Plasma TF Aktivität nur nach Thrombolyse, nicht aber nach Stenting mit der Thrombinbildung in vivo korreliert, stellt die Degradierung von TFPI und dadurch gesteigerte TF Aktivität einen neuen Mechansimus für das Thrombinparadox nach Thrombolyse dar (Abbildung 4). Die Plasminaktivierung, die durch Thrombolytika erreicht wird, ist dabei ausreichend für die Proteolyse von TFPI. Weiterhin wird TFPI durch Leukoyztenelastase und phospholipid-gebundenen FXa in hohen Konzentrationen proteolytisch degradiert; die pathophysiologische Bedeutung dieser Mechanismen ist jedoch noch unklar.

4. Hemmung der Tissue Factor Aktivität durch Tissue Factor Pathway Inhibitor
 
Abbildung 4: Schematische Darstellung der Regulationsmechanismen der TF Aktivität nach Stentimplantation oder Thrombolyse im akuten Myokardinfarkt.
Mo: Monozyten, Mp: Mikropartikel, CRP: C-reaktives Protein.

Nationale Kooperationen

Priv.- Doz. Dr. Frank Bengel, Nuklearmedizinische Klinik der TU München
Priv.- Doz. Dr. Korbinian Brand, Institut für Klinische Chemie der TU München
Dr. Sibylle Hess, Morphochem AG, München
Dr. Cornelia Michaelis, Tierärztin, Deutsches Herzzentrum München
Dr. Robert Oostendorp, III. Medizinsche Klinik der TU München
Dr. Martina Rudelius, Institut für Pathologie der TU München

Internationale Kooperationen

Prof. Peter Carmeliet, Center for Transgene Technology and Gene Therapy, Leuven, Belgium
Dr. Elanit Lebel, Imclone, New York, USA
Prof. Nigel Mackman, Scripps Research Institute, La Jolla, USA
Dr. Susanne Ragg, Indiana University, Indiana, USA
Prof. Wolfram Ruf, Scripps Research Institute, La Jolla, USA
Dr. Lars C. Petersen, Novo Nordisk, Dänemark
Prof. Dr. Johann Wojta, Abteilung für Innere Medizin der Universität Wien

Derzeitige Förderung

Deutsche Forschungsgemeinschaft
Wilhelm Sander Stiftung
Schulz Stiftung
Kommission für Klinische Forschung der Technischen Universität München

Publikationen

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Steppich B, Mattisek C, Moog P, Sobezyk D, Neumann FJ, Schömig A, Ott I, Degradation of Tissue Factor Pathway Inhibitor on circulating microparticles after thrombolysis contributes to thrombin generation in acute myocardial infarction. Eingereicht.

Wissenschaftliche Auszeichungen

12/1997 Young Investigator Award der American Society of Hematology, San Diego.
2/1998 Forschungsförderpreis der Gesellschaft für Thrombose und Hämostase, Frankfurt.
10/1998 Young Investigator Award for Basic Science, Update in Thrombolysis, Berlin.
11/1999 Bayerischer Habilitationsförderpreis des Ministers für Wissenschaft, Forschung und Kunst, München

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